Badanie walidacyjne dotyczące usuwania wirusa: strategia spójności dla potrójnej deklaracji NMPA/FDA/EMA

System regulacyjny NMPA

Po ponad 20 latach rozwoju system regulacyjny NMPA dotyczący bezpieczeństwa wirusów stworzył stosunkowo kompletne ramy regulacyjne. Do najważniejszych dokumentów należą: „Metody techniczne i wytyczne dotyczące walidacji usuwania/inaktywacji wirusów z produktów krwiopochodnych” z 2002 r. (Sinopharm [2002] nr. 160) jako najwcześniejszy specjalny dokument zawierający wytyczne; „Ogólne zasady przeglądu technicznego oceny bezpieczeństwa wirusów produktów do ekstrakcji tkanek biologicznych i produktów ekspresji w komórkach eukariotycznych” z 2005 r. jako podstawowe ramy przeglądu technicznego; „Wytyczne techniczne dotyczące walidacji platform procesu usuwania wirusa do badań klinicznych terapeutycznych produktów rekombinowanych białek (Trial Implementation)” 2024 jako dokument innowacyjny, wprowadzający po raz pierwszy koncepcję walidacji platformy; oraz Postanowienia ogólne 0238 „Kontrola bezpieczeństwa wirusów produktów biologicznych” w wydaniu Farmakopei Chińskiej z 2025 r. Warto zauważyć, że NMPA wyraźnie stwierdziła, że ​​będzie stopniowo dostosowywać się do ICH Q5A (R2), a wytyczne dotyczące weryfikacji platformy na rok 2024 są odzwierciedleniem tej tendencji.

System regulacyjny FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, który zawiera ogólne-wytyczne techniczne dotyczące projektowania, oceny i charakteryzacji procedur usuwania wirusów; oraz odbywające się co dwa lata sympozjum FDA dotyczące usuwania wirusów (ostatnie w 2023 r.), które zapewnia branży platformę do bezpośredniej interakcji-{3}twarzą w twarz z organami regulacyjnymi. Godną uwagi cechą podejścia FDA do walidacji usuwania wirusów jest to, że dokumentacja dotycząca punktów do rozważenia i wyniki warsztatów PDA mają głęboki wpływ na praktykę branżową.

System regulacyjny EMA

Ramy regulacyjne EMA dotyczące bezpieczeństwa wirusowego obejmują Wytyczne CPMP/BWP/268/95 dotyczące projektowania badań walidacyjnych wirusów (1996), które zostały zharmonizowane i zaktualizowane za pomocą ich Q5A; Wytyczne EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 dotyczące oceny bezpieczeństwa wirusologicznego leków biotechnologicznych do badań klinicznych, które wyjaśniają wymagania dotyczące danych dotyczących bezpieczeństwa wirusowego na różnych etapach badań klinicznych; oraz Farmakopea Europejska (Ph. Eur.) (rozdział 5.1.7 „Bezpieczeństwo wirusowe”). Godną uwagi cechą EMA są jej szczegółowe wymagania dotyczące statystycznego traktowania badań walidacyjnych wirusów, a statystyczna ocena miana wirusa i obliczanie współczynników redukcyjnych są szczegółowo omówione w załączniku do CPMP/BWP/268/95.

Wskazanie spójności wymagań dotyczących selekcji wirusów

Tabela 1 Porównanie wymagań selekcyjnych wirusa wskazanych w trzech miejscach

Jak widać z Tabeli 1, podstawowe zasady wyboru wirusa w tych trzech lokalizacjach są bardzo spójne i wszystkie wymagają oceny-opartej na ryzyku, aby uwzględnić wirusy o różnych właściwościach fizycznych i chemicznych, takich jak otoczka lipidowa/nie-lipidowa, DNA/RNA oraz duże/małe. Ten wysoki stopień spójności stanowi solidną podstawę do zaprojektowania ujednoliconego orientacyjnego programu wirusowego, który spełnia wymagania trzech miejsc.

Zawężenie spójności wymagań walidacyjnych modeli

Wszystkie trzy miejsca wymagają, aby zredukowany model mógł reprezentować wydajność usuwania wirusów w procesie produkcyjnym i był spójny pod względem kluczowych parametrów procesu. Jest to szczegółowo omówione w ICH Q5A (R2) Sekcja 6.2.2. Istnieją następujące subtelne różnice w konkretnych wymaganiach trzech organów regulacyjnych: FDA i EMA kładą większy nacisk na naukową demonstrację liniowego/nieliniowego wzmocnienia zredukowanego modelu; NMPA przedstawia bardziej wyraźne wymagania dotyczące oceny reprezentacji produktu w celu weryfikacji modelu zredukowanego w wytycznych dotyczących weryfikacji platformy; a EMA CPMP/BWP/268/95 podaje w załączniku szczegółowe metody oceny statystycznej.

Spójność mechaniki inaktywacji z wymaganiami dotyczącymi najgorszego stanu

Wszystkie trzy miejsca wymagają, aby badania weryfikujące inaktywację obejmowały badania mechaniki inaktywacji. „Metody techniczne i wytyczne dotyczące walidacji usuwania/inaktywacji wirusów z produktów krwiopochodnych” NMPA wyraźnie wymagają, aby „badano dynamikę inaktywacji wirusów, w tym szybkość inaktywacji wirusa i krzywą inaktywacji”. Podczas sympozjum dotyczącego usuwania wirusów w 2023 r. FDA podkreśliła również znaczenie krzywych kinetyki inaktywacji w ocenie skuteczności procesów inaktywacji. Wszystkie trzy miejsca wymagają weryfikacji w najgorszych-warunkach, ale NMPA wymienia parametry w najgorszym-przypadku w wytycznych dotyczących weryfikacji platformy.

Spójność metod obliczeń statystycznych LRV

Tabela 2 Porównanie metod obliczeń statystycznych LRV w trzech miejscach

Te trzy miejsca są całkowicie spójne w metodzie obliczania LRV i wszystkie korzystają ze wzoru log10 (N0/N). Główna różnica polega na tym, że EMA ma bardziej rygorystyczne wymagania dotyczące oceny przedziałów ufności (w załącznikach I i II przedstawiono szczegółowe metody statystyczne), podczas gdy NMPA, choć zaleca stosowanie przedziałów ufności, nie nakazuje ich stosowania

Ujednolicony projekt rozwiązania oparty na ICH Q5A (R2)

Biorąc pod uwagę, że organy regulacyjne trzech miejsc przyjęły ICH Q5A (R2), zaprojektowanie ujednoliconego schematu weryfikacji w oparciu o podstawowe wymagania Q5A (R2) jest najskuteczniejszym sposobem osiągnięcia koordynacji trzech miejsc. Oto kilka sugestii:

Najpierw stosuje się jednolitą kombinację wirusów wskaźnikowych. Zaleca się, aby zawierały co najmniej następujące wirusy: MVM lub PPV (mały wirus bez otoczki lipidowej), PRV lub HSV (duży wirus z otoczką lipidową), X-MuLV (model retrowirusowy), BVDV lub VSV (wirus średni z otoczką lipidową) i Reo-3 (wirus ze średnią otoczką lipidową). Ta kombinacja jest w stanie w pełni pokryć wymagania ICH Q5A (R2) i dyrektywy trzech organów regulacyjnych dotyczące wirusów.

Po drugie, użyj ujednoliconego, zminiaturyzowanego projektu modelu. Upewnij się, że zredukowany model reprezentuje komercyjny proces produkcyjny w oparciu o kluczowe parametry procesu i jest w pełni zweryfikowany zgodnie z wymaganiami Q5A (R2). Zaleca się uwzględnienie porównania atrybutów jakości produktu, kluczowych parametrów procesu i zmienności procesu w walidacji zminiaturyzowanego modelu.

Po trzecie, zastosuj ujednoliconą metodę analizy statystycznej. Zaleca się, aby we wszystkich badaniach walidacyjnych obliczać 95% przedział ufności dla LRV, aby spełnić obowiązkowe wymagania EMA i zalecenia NMPA/FDA. Jednocześnie w ocenie efektywności stosuje się kompleksowe metody ewaluacyjne, a nie opiera się na jednym progu.

Modułowa strategia projektowania dokumentów

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Moduł uzupełniający EMA - Zawiera dodatkowe materiały do ​​analizy statystycznej zgodnie z wymaganiami załącznika CPMP/BWP/268/95 oraz instrukcje dotyczące deklaracji krokowej-po-kroku w fazie badania klinicznego.

Przydatność trzech miejsc zweryfikowana przez platformę

„Wytyczne dotyczące walidacji platform procesu usuwania wirusów na potrzeby badań klinicznych terapeutycznych produktów rekombinowanych białek (próba)” wydane przez NMPA w 2024 r. są ważnym kamieniem milowym w koordynacji trzech miejsc. Wytyczne wyraźnie stwierdzają, że walidacja platformy ma zastosowanie do zastosowań w badaniach klinicznych dotyczących terapeutycznych produktów białkowych rekombinowanych wytwarzanych przy użyciu komórek ssaczych, a zakres zastosowania obejmuje trzy procesy: inaktywację S/D, inaktywację przy niskim pH oraz przechwytywanie i filtrację wirusa. Chociaż wytyczne mają obecnie zastosowanie wyłącznie do jurysdykcji NMPA, ich wymagania techniczne są w dużym stopniu spójne z ICH Q5A (R2), dlatego przy projektowaniu systemów weryfikacji platform można uwzględnić zharmonizowane standardy techniczne.

W przypadku produktów terapii genowej, choć nie została ona jeszcze objęta zakresem stosowania weryfikacji platformy, wartość referencyjną ma również koncepcja weryfikacji platformy „w oparciu o wystarczającą wcześniejszą wiedzę wewnętrzną, ocenę skuteczności usuwania wirusów przez inne podobne produkty”. Oczekuje się, że wraz z pełnym przyjęciem ICH Q5A (R2) przez NMPA zakres walidacji platformy będzie dalej rozszerzany.

Zróżnicowane strategie radzenia sobie

Dążąc do spójności, szczególną uwagę należy zwrócić na następujące wymagania dotyczące różnicowania:

Wymagania dotyczące przedziału ufności: EMA zaleca 95% przedział ufności dla LRV, który zaleca się domyślnie uwzględnić w ujednoliconym protokole, aby uniknąć konieczności przeprowadzania badań uzupełniających. Chociaż próg NMPA większy lub równy 4 log dotyczy głównie produktów krwiopochodnych, powinien być zaprojektowany w taki sposób, aby efekt usuwania kluczowych etapów procesu nie był niższy niż ten poziom.

Badanie mechaniki inaktywacji: NMPA wyraźnie wymaga zbadania mechaniki inaktywacji wirusa, w tym szybkości inaktywacji i krzywej inaktywacji. Zaleca się, aby w walidacji wszystkich etapów inaktywacji uwzględnić wielopunktowe-projekty pobierania próbek, aby spełnić specyficzne wymagania NMPA. W protokole testowym należy również uwzględnić wymagania NMPA dla trzeciej generacji ślepej transmisji.

Komunikacja do przodu

Biorąc pod uwagę złożoność weryfikacji usuwania wirusów i niewielkie różnice w trzech lokalnych przepisach, zdecydowanie zaleca się pełną komunikację z różnymi agencjami regulacyjnymi przed ustaleniem planu weryfikacji: komunikację z NMPA można przeprowadzić poprzez spotkanie Pre-IND lub ogólne kanały konsultacji technicznych CDE, a szczególnie zaleca się komunikację z CDE przed przyjęciem weryfikacji platformy. Komunikacja z FDA może odbywać się poprzez spotkanie Pre-IND lub Pre-BLA. Komunikacja z EMA może odbywać się w ramach procedury doradztwa naukowego. W komunikacie sugeruje się skupienie na racjonalności wskazywania selekcji wirusów, reprezentatywności zawężenia projektu modelu, podstawie ustalenia najgorszych warunków oraz specjalnych względach dla konkretnych produktów.